Ipertricosi e irsutismo

Ipertricosi ed irsutismo costituiscono ancor oggi un argomento complesso: in molte forme, infatti, non sono ancora stati individuati i meccanismi patogenetici e, di conseguenza può risultare difficile eseguire una terapia razionale corretta. Pur essendo entrambi caratterizzati da una peluria eccessiva, ipertricosi e irsutismo rappresentano due entità distinte.
L'ipertricosi è un'eccessiva crescita su tutto il corpo di peli (vello), senza "midollo", scarsamente colorati e di lunghezza inferiore a 2 cm, un processo androgeno-indipendente prevalente in aree non sessuali. Più comunemente di origine familiare, l'ipertricosi si può presentare anche come forma acquisita (es. ipertricosi circoscritta da lesione cutanea), essere causata da disordini metabolici (es. mucopolisaccaridosi, disturbi tiroidei, anoressia nervosa, ipotiroidismo giovanile) o da farmaci (es. fenitoina, minoxidil, ciclosporina, penicillina). Anche diverse sindromi congenite (lipodistrofia generalizzata, sindrome fetale da idantoina, trisomia 18, sindrome di Donahue, sindrome di De Lange e sindrome di Hurler's) possono essere caratterizzate da un'eccessiva distribuzione di peli corporei nell'ambito di un'ipertricosi quasi generalizzata.
L'irsutismo invece è un'eccessiva crescita di peli terminali (pelo lungo, ruvido, colorato e con "midollo") a distribuzione tipicamente maschile, un processo usualmente androgeno-dipendente che coinvolge aree corporee sensibili all'azione degli ormoni sessuali, quindi dipendente da un'alterata produzione e/o funzionalità degli ormoni androgeni. Questi ormoni favoriscono il passaggio del pelo follicolare alla fase anagena (di sviluppo) e possono accelerare e potenziare la crescita nelle zone sensibili. L’unità pilosebacea prepubere, presentando una sensibilità geneticamente determinata, possiede la capacità di svilupparsi, sotto stimolo androgeno, sia in senso di pelo terminale sia in follicolo sebaceo a seconda della localizzazione anatomica. Il processo d'androgenizzazione coinvolge l'unità pilifera e la parte sebacea ad essa strettamente connessa per cui nei bambini con adrenarca prematuro, prima ancora della comparsa del pelo pubico, si riscontra un cambiamento dell'odore ascellare e del sudore. Alla base del meccanismo endocrinologico che permette la trasformazione del pelo da vello a terminale e che induce la fase anagena, vi è la trasformazione del testosterone (T) in diidrotestosterone (DHT) attraverso il sistema enzimatico della 5-alfa-reduttasi. A livello cutaneo il DHT, vista la sua alta affinità e la sua lenta dissociazione con il recettore androgeno, è direttamente convertito nei metaboliti finali che esercitano azione androgena e che vengono considerati i principali indicatori dell'attivazione della 5-alfa-reduttasi.
La prima finalità dell'iter diagnostico è quella di distinguere tra ipertricosi ed irsutismo. Dal punto di vista anamnestico sono elementi in favore della diagnosi d'ipertricosi la presenza di traits familiari, l'assunzione di farmaci in grado di interferire con la crescita del pelo, l'origine mediterranea piuttosto che nordica e la presenza di un eccesso di peluria fin dalla nascita o dalla prima infanzia.
Se si propende per una diagnosi d'irsutismo, poiché è stata dimostrata una correlazione tra insulino resistenza ed iperproduzione d'androgeni, occorre indagare sulla possibile familiarità per diabete di tipo II. Occorre inoltre ricordare che adolescenti con segni d'irsutismo spesso anamnesticamente riferiscono un pregresso pubarca precoce ovvero la concomitanza d'alterazioni mestruali. Ulteriori elementi utili per una diagnosi definitiva sono: la presenza d'altri segni d'eccesso d'androgeni (acne, alopecia) o di vera e propria virilizzazione (ipertrofia clitoridea, sviluppo mascolino delle masse muscolari e della silhouette corporea), la presenza di sintomi d'accompagnamento quali l’obesità o l’eccessiva magrezza (anoressia nervosa) e la rapidità d’insorgenza del fenomeno, poiché un veloce e repentino instaurarsi dell'irsutismo deve far ipotizzare una rapida e intensa iperproduzione come si può verificare in caso di neoplasie androgeno-secernenti.
Per stabilire il possibile ruolo degli ormoni androgeni nella patogenesi è importante anche la localizzazione anatomica dei peli (non sessuale e sessuale). La probabilità di una causa endocrina è bassa se la crescita sproporzionata di peli coinvolge le estremità, le sopracciglia e il cuoio capelluto, cioè quelle aree del corpo che non sono sotto stretto influsso degli ormoni sessuali, invece è alta se la comparsa di peli sessuali avviene a livello del viso (labbro superiore e mento), del tronco (capezzoli, petto, linea alba), delle cosce nonché dell’inguine e delle ascelle.
La sola presenza di peli sessuali in queste sedi non è sufficiente a far sospettare una situazione patologica. E’ infatti necessaria una valutazione quantitativa attraverso uno score che ci permetta di classificare la situazione clinica come variante della norma ovvero come irsutismo vero e proprio. Esistono varie scale per l'attribuzione di tale punteggio, ma quella proposta da Ferrriman e Gallwey è la più usata a livello internazionale. Un punteggio uguale o maggiore a 8 è indice di anormalità per donne di origine caucasica. Circa il 25-35% delle giovani donne ha peli terminali a livello dell'addome alto o basso, attorno ai capezzoli, sotto il mento e sopra o sotto le labbra per cui può essere normale per la donna presentare peli terminali in aree "maschili".
Generalmente nei casi di irsutismo dobbiamo sospettare un'iperproduzione o meglio un'iperattività androgena e le sorgenti di eccessiva produzione di androgeni possono essere il surrene, l'ovaio e la cute.
Nell'ambito dell'iperandrogenismo surrenalico, deve essere preso in considerazione l'adrenarca precoce. In tale condizione siamo in presenza di un'attivazione precoce della ghiandola surrenalica dove il pubarca rappresenta la principale espressione clinica, sebbene l'incremento della secrezione androgena possa rendersi manifesta anche con la sola comparsa di pelle grassa, acne e talora peluria ascellare. L'adrenarca, quindi, costituisce un fatto precoce in assenza d'altri segni di pubertà precoce. Dal punto di vista generale questi pazienti possono presentare un'altezza ed un'età ossea lievemente aumentate, ma lo sviluppo puberale inizia in tempi normali o in lieve anticipo. Occorre infatti rilevare come, in studi condotti a distanza su pazienti con adrenarca precoce, sia stato dimostrato che l'altezza finale rientra nell'ambito della normalità e che esiste una buona correlazione tra altezza finale di queste pazienti e l'altezza dei genitori. La patogenesi dell'adrenarca precoce è ancora sconosciuta: oltre all'ACTH, in grado di regolare una parte del surrene, è probabile un controllo a livello locale per lo sviluppo prematuro della zona reticolare del surrene devoluta alla produzione degli androgeni. La maggior parte delle ragazze con pubarca isolato prematuro presenta una precoce maturazione della secrezione degli androgeni e dei loro metaboliti con concentrazioni simili a quelle dei soggetti in età puberale. Meno frequentemente il pubarca prematuro rappresenta il risultato di una maggiore sensibilità dei follicoli piliferi sessuali a livelli d'androgeni normali per l'età. Occorre ricordare che una buona percentuale di queste bambine, durante la fase perimenarcale o immediatamente postmenarcale, sviluppa una situazione di oligomenorrea associata ad un pattern ormonale con livelli di testosterone notevolmente più elevati. In queste pazienti con iperfunzionalità androgena, i livelli di score dell'irsutismo sono più elevati.
La seconda situazione di iperandrogenismo surrenalico è l'iperplasia surrenale congenita o CAH (Congenital Adrenal Hyperplasia). La forma classica è determinata dal deficit della 21-idrossilasi (21-OH) e si manifesta con virilizzazione precoce, genitali ambigui, deficit di cortisolo e disturbi elettrolitici. La diagnosi è generalmente precoce.
La forma non classica del deficit dell'enzima può manifestarsi in epoca peripuberale o postpuberale con la comparsa di uno o più sintomi quali irsutismo, disturbi mestruali fino all'amenorrea, acne, alopecia, clitoridomegalia, infertilità. Tale forma di CAH, detta "ad insorgenza tardiva" contribuisce per il 3-7% alle cause di irsutismo nella popolazione adulta.
Tra le altre cause, i tumori virilizzanti del surrene colpiscono di solito la prima infanzia con prevalenza per il sesso femminile e, rappresentano forme in cui l'irsutismo evolve rapidamente raggiungendo in pochi mesi una notevole estensione accompagnandosi a segni di virilizzazione. I disturbi mestruali, amenorrea ovvero oligomenorrea grave sono spesso presenti.
Nella sindrome di Cushing l'irsutismo rappresenta una delle manifestazioni di minor valore diagnostico nel contesto di un quadro clinico patognomonico. Tuttavia, raramente possono esistere situazioni con segni clinici caratteristici meno eclatanti, per cui di fronte ad una paziente colpita da irsutismo è opportuno escludere tale sindrome come possibile causa.
Per quanto concerne di disordini gonadici nella maggior parte dei casi si tratta di forme di iperandrogenismo funzionale (FOH) reversibili, poiché in fase adolescenziale è difficile rilevare una reale sindrome dell'ovaio policistico (PCOS), tipica invece della donna adulta giovane.
Circa il 30% della popolazione adolescenziale con cicli irregolari è affetta da iperandrogenismo LH dipendente le cui caratteristiche cliniche sono rappresentate da valori elevati del LH (ampie e frequenti pulsazioni con ritmo circadiano desincronizzato), livelli elevati di androgeni, ovaie aumentate di volume e microcistiche, irsutismo, acne e sovrappeso. In questi soggetti non è infrequente la scomparsa delle caratteristiche cliniche durante il processo maturativo adolescenziale con la possibilità di conversione dei cicli anovulatori in cicli ovulatori e la riduzione dei livelli di androgeni entro il range di normalità. Tuttavia, è possibile che queste forme funzionali rappresentino un passaggio verso l'ovaio policistico.
La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) rappresenta una delle più frequenti endocrinopatie e, probabilmente, la più frequente causa di infertilità nelle donne in età fertile. E' responsabile di circa il 75% dei casi di infertilità da anovulatorietà, è presente nel 30-40% dei casi di amenorrea secondaria e nel 85-90% di quelli con oligomenorrea e la sua prevalenza è stimata essere del 5-10%. La PCOS secondo i criteri stabiliti dalla Consensus Conference della NIH (1992) è caratterizzata dall’associazione d'iperandrogenismo, anovulazione cronica con secondari disturbi mestruali (oligomenorrea o amenorrea) ed infertilità. Si tratta di una diagnosi di esclusione di altre patologie quali le forme non classiche di deficit della 21-idrossilasi, l’iperprolattinemia e tumori androgeno-secernenti. La sindrome si può manifestare anche in assenza del reperto ecografico di ovaio policistico ovvero le alterazioni morfologiche ovariche di tipo policistico possono essere presenti in donne senza alcun disturbo ovulatorio o iperandrogenismo. I sintomi possono includere irsutismo di grado medio o grave, galattorrea, acanthosis nigricans e resistenza insulinica. E' stata dimostrata una produzione eccessiva di androgeni sia da parte dell'ovaio sia del surrene, sebbene la maggior parte degli androgeni sia di origine ovarica (stroma). L'iperandrogenismo ovarico spesso si accompagna ad elevazione sierica del LH o del rapporto LH/FSH, aumentata ampiezza dei picchi secretori di LH, iperrisposta di LH alla stimolazione con LHRH. Gran parte degli androgeni prodotti sono convertiti perifericamente ad estrone da parte dell'enzima aromatasi, l'estrone per effetto feedback sull'ipofisi induce il rilascio del LH sostenendo così un circolo vizioso. Accanto a questo meccanismo, è stata osservata un'aumentata attività dell'enzima 5-alfa-reduttasi che si traduce in un'incrementata conversione periferica del T in DHT e nella manifestazione clinica dell'irsutismo. Secondo alcuni Autori è possibile ipotizzare come la PCOS sia secondaria ad una disregolazione ovarica e surrenalica (aumentata attività della P450 17-alfa-idrossilasi e 17,20-desmolasi) che si verifica in età puberale; tale disregolazione sarebbe anche responsabile della comparsa dell'adrenarca prematuro, che rappresenterebbe così il sintomo iniziale di un'alterazione destinata a sfociare in età adulta in una PCOS. Una condizione che frequentemente si associa a PCOS è l'insulino resistenza. Il riscontro di obesità in queste pazienti accentua il problema in quanto peggiora il grado di insulino resistenza e diminuisce i livelli di SHBG. Il meccanismo tramite il quale l'iperinsulinemia determina iperandrogenismo ovarico potrebbe essere legato all’attivazione dei recettori per l’IGF-1, cui l’insulina si lega e che in sinergia con LH potrebbero stimolare la produzione di androgeni.
Caratterizzata dall'associazione di iperandrogenismo, insulino-resistenza ed acanthosis nigricans, è la hair-an syndrome, dovuta a mutazioni puntiformi del gene che codifica per il recettore insulinico, ovvero, nel tipo Kahn B, alla presenza di anticorpi circolanti anti-recettore insulinico. Le pazienti affette da queste forme sono spesso virilizzate e l’istologia ovarica è caratterizzata da grave ipertecosi dello stroma.
Rare cause di iperandrogenismo sono i tumori ovarici virilizzanti che si caratterizzano per la tipica predominanza della secrezione di androstenedione (A) rispetto al T. La secrezione urinaria dei 17-chetosteroidi (17-KS) è mediamente elevata. Le neoplasie ovariche che ricorrono in età adolescenziale sono tumori a cellule germinali ed occasionalmente tumori dello stroma ovarico secernenti steroidi.
Vanno infine ricordate le cause periferiche di irsutismo.
La forma idiopatica è caratterizzata dalla presenza di irsutismo e/o acne senza altri segni di iperandrogenismo e senza una causa specifica. Le pazienti presentano normali livelli ematici di androgeni sia basali sia dopo test dinamici della funzionalità surrenalica e ovarica, cicli mestruali regolari e normale funzione riproduttiva. In alcune donne con irsutismo idiopatico è stata dimostrata un'elevazione del testosterone libero (FT) e dei metaboliti del T e del DHT, ma in questi casi è ipotizzabile un'iperattività dell'enzima 5-alafa-reduttasi. Recentemente è inoltre stata dimostrata in queste pazienti una preferenziale metilazione dell’allele lungo del recettore per gli androgeni e maggiore espressione dell’allele corto e più attivo, che porterebbe quindi ad una maggiore sensibilità periferica agli androgeni.
In alcune pazienti l'irsutismo si associa ad iperprolattinemia. Approssimativamente il 40% delle pazienti con iperprolattinemia manifesta eccesso di androgeni e sono caratteristici elevati livelli plasmatici di FT, talora accompagnati da aumentate concentrazioni di DHEA e della sua forma solfata. Queste alterazioni sono il risultato dei molteplici effetti dell'iperprolattinemia sul metabolismo steroideo; tuttavia il meccanismo attraverso il quale viene indotto l'iperandrogenismo non è chiaro. L'aumento dei livelli di FT è dovuto alla riduzione della SHBG e, probabilmente, all'alterata funzionalità della 5-alfa-reduttasi, all'incrementata produzione di 17-idrossiprogesterone (17-OHP) e A da parte dei surreni in seguito allo stimolo dell'ACTH in una condizione di normale efficienza degli enzimi surrenalici. Molti di questi cambiamenti vengono normalizzati con il test di soppressione al desametasone (DEX), mentre il fatto che la somministrazione di bromocriptina determini la normalizzazione della prolattina ma non degli androgeni circolanti, suggerisce come l'associazione delle alterazioni ormonali possa essere casuale.
Dal punto di vista eziopatogenetico si può comunque stimare che l'80% sia rappresentato da forme funzionali di patologia ovarica; le forme idiopatiche siano il 15% mentre quelle in cui l'alterazione ovarica si accompagna ad acanthosis nigricans costituiscano il 2-4%. L'iperplasia surrenalica congenita ad insorgenza tardiva presenta un'incidenza del 1-2%, mentre rari sono i tumori ovarici e le altre cause.
Gli esami di funzionalità endocrina sono rivolti ad accertare l'aumentata secrezione androgena e l'origine della stessa. Il parametro più semplice è rappresentato dal FT che se risulta normale indica una forma idiopatica. Il FT o comunque il dosaggio basale di altri androgeni (DHEAS, A) rappresenta quindi il primo step nell'iter laboratoristico che, se necessario, dovrà poi proseguire presso un centro di secondo o terzo livello per l'esecuzione di test dinamici utili per dimostrare un'origine surrenalica ovvero ovarica della patologia (test all'ACTH e con analogo del GnRH rispettivamente). Occorre sempre eseguire una valutazione morfologica di pelvi e surrene tramite ecografia e/o TC o RMN di pelvi ed addome. E’ necessario però porre molta attenzione all'interpretazione dell'ecografia pelvica perché le cisti che possono essere rilevate nel 99% dei casi sono di tipo funzionale e non da PCOS.
L'approccio terapeutico può essere di tipo medico ovvero di tipo cosmetico. La terapia cosmetica sarà da riservarsi alle forme idiopatiche e potrà essere di completamento in quelle forme che richiedono una terapia farmacologica. Esistono numerosi farmaci che presentano una buona efficacia sull'irsutismo, ma ognuno di essi può avere un diverso impiego a seconda dell'origine della sintomatologia clinica e della loro azione, che può coinvolgere sia la soppressione ovarica sia quella surrenalica, oppure bloccare l'azione degli androgeni a livello della cute tramite blocco dei recettori o inibitori della 5-alfa-reduttasi. In linea generale, di fronte ad una situazione di patologia funzionale ovarica sono da utilizzare i contraccettivi orali ed il ciproterone acetato (CPA) + etinilestradiolo, mentre nel caso dell'ovaio policistico oltre al già citato CPA + etinilestradiolo oggi sono preferiti gli analoghi del GnRH (nafarelina, leuprolide, buserelina) in combinazione con lo spironolattone. Nel caso di iperandrogenismo surrenalico devono essere somministrati i glucocorticoidi. Nella forma idiopatica, infine, oltre allo spironolattone, i due farmaci più moderni usati negli ultimi 6-8 anni sono rappresentati dalla flutamide e dalla finasteride che agiscono a livello dei recettori periferici degli androgeni. Alla somministrazione degli antiandrogeni, che possono essere teratogeni, deve essere associata quella di un contraccettivo. Poiché il farmaco agisce sulla fase di crescita del follicolo pilifero sessuale occorrono almeno sei mesi per notare un miglioramento dell’irsutismo, specialmente se contemporaneamente non viene associata una tecnica cosmetica di rimozione del pelo. Se dopo sei mesi di terapia medica non si verificano miglioramenti ovvero permane un irsutismo inaccettabile, si può aumentare la dose del farmaco ovvero cambiare principio farmacologico. La migliore indicazione sull’efficacia di un trattamento è rappresentata dalla riduzione dei tempi che la paziente necessita per la rimozione cosmetica della peluria. Occorre infine menzionare la metformina perché, in molte forme in cui coesistono un ovaio policistico ed una situazione d'iperinsulinismo, si sono ottenuti degli ottimi risultati non soltanto come miglioramento della situazione glicemica, ma anche come miglioramento del grado d'irsutismo.
La terapia dell’irsutismo è ben identificabile se si è riscontrata una chiara causa dell’eccesso androgeno (per esempio terapia con steroidi nella CAH). Nella maggior parte dei casi non è però un problema di facile risoluzione in quanto la presenza di irsutismo, pur rappresentando un problema per la paziente, non è correlato al riscontro di un'alterazione della secrezione androgena. Quindi è indicato valutare ogni caso singolarmente e concordare con la paziente l’eventuale inizio di una terapia, dopo aver preso in considerazione gli effetti collaterali indesiderati e gli eventuali rischi immediati e futuri.
Barbara Predieri, Simona Milioli, Lorenzo Iughetti